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Microbioma Intestinal Pequeno: Um ecossistema pouco estudado na doença celíaca

Atualizado: 26 de set. de 2022



Embora a doença celíaca afete predominantemente o intestino delgado, a contribuição da microbiota do intestino delgado tem sido amplamente pouco estudada. Novos achados caracterizam a microbiota duodenal em pacientes com doença celíaca ativa e exploram sua relevância funcional.



Fonte da imagem: Constante M, Libertucci J, Galipeau HJ, et al. (no prelo). Gastroenterologia. 2022.



A doença celíaca afeta aproximadamente 1% da população, embora uma porcentagem muito maior da população carregue os fatores de risco genéticos e consuma glúten, o fator impulsionador da doença. A microbiota intestinal está emergindo como um importante cofator, o que pode ajudar a explicar por que algumas pessoas geneticamente predispostas desenvolvem doença celíaca e outras não. O único tratamento atual para a doença celíaca é uma dieta rigorosa e sem glúten para toda a vida, que é difícil de seguir, cara e nem sempre leva à resolução completa dos sintomas e da inflamação. Uma melhor compreensão do papel relativamente desconhecido da microbiota do intestino delgado na doença celíaca pode nos ajudar a prevenir ou tratar melhor a doença estabelecida.


Grupos de pesquisa investiram esforço na identificação de diferenças na microbiota em estudos transversais em pacientes celíacos versus controles saudáveis e em estudos longitudinais em que indivíduos "em risco" são acompanhados até desenvolverem anticorpos celíacos específicos. Semelhante ao que foi relatado em outras doenças inflamatórias crônicas, as alterações microbianas associadas à doença celíaca variam entre os estudos e nem sempre são consistentes entre os estudos.


De acordo com o Dr. Marco Constante, da Universidade McMaster (Hamilton, Canadá), isso não é surpreendente; “Até o momento, os estudos que investigam a microbiota intestinal na doença celíaca variaram em design, localização de amostragem e populações de controle.” Além disso, a maioria dos estudos analisou a composição da microbiota nas fezes. “A inflamação na doença celíaca ocorre principalmente no intestino delgado superior conhecido como duodeno, e as alterações microbianas que ocorrem nas fezes podem não refletir as alterações que ocorrem no intestino delgado. Isso dificulta a obtenção de informações sobre possíveis mecanismos no local da doença”, de acordo com o Dr. Constante.


Um novo estudo publicado na Gastroenterology mostra que a localização gastrointestinal é um determinante fundamental da composição e função da microbiota na doença celíaca.


O estudo liderado pelo Dr. Alberto Caminero e Dr. Elena Verdu, da Universidade McMaster, se propôs a analisar a microbiota intestinal ao longo do trato gastrointestinal em pacientes com doença celíaca ativa em comparação com indivíduos saudáveis. Eles estudaram a composição e a função microbiana em biópsias de diferentes seções do duodeno, bem como aspirados e fezes do intestino delgado.


A localização ao longo do trato gastrointestinal, em vez da presença ou ausência de doença celíaca, foi o determinante mais forte da composição da microbiota. No entanto, diferenças microbianas foram de fato detectadas entre pacientes celíacos e controles, que eram específicos para cada local. É importante ressaltar que a composição da microbiota em biópsias do duodeno se aglomerou de acordo com a gravidade da inflamação. Neisseria, um patógeno oportunista anteriormente aumentado em pacientes com doença celíaca ativa, foi associada a enteropatia mais grave.


Mesmo dentro de diferentes porções do duodeno, foram observadas diferenças específicas de localização entre pacientes com doença celíaca e controles, destacando a importância de relatar a localização precisa da amostragem nos estudos. Diferenças específicas do duodeno também foram observadas quando a função da microbiota foi analisada, revelando função proteolítica microbiana alterada em pacientes com doença celíaca.


Sabe-se que as proteases de bactérias podem digerir o glúten, aumentando ou diminuindo a imunogenicidade do glúten. De fato, enzimas microbianas degradadoras de glúten, como novas endopeptidases de design computacional e latiglutenase, estão atualmente sob investigação em ensaios clínicos com resultados promissores para melhorar os sintomas induzidos pelo glúten e consequente qualidade de vida.


O estudo de Constante et al. também investigou mecanismos usando camundongos livres de germes que foram colonizados com microbiota do intestino delgado de pacientes celíacos. Esses camundongos desenvolveram capacidade prejudicada de digerir glúten paralelamente à maior detecção de peptídeos imunogênicos de glúten no intestino. A expressão da glutamato carboxipeptidase microbiana foi menor no duodeno de pacientes celíacos, e sua diminuição em camundongos também se correlacionou com o comprometimento da degradação do glúten, sugerindo um potencial candidato para o desenvolvimento terapêutico futuro.


“Este é um dos primeiros estudos a realizar uma comparação abrangente da microbiota intestinal delgado e fecal na doença celíaca, o que nos permite identificar nichos microbianos específicos na doença celíaca”, diz o Dr. Caminero, professor assistente da Universidade McMaster e co-líder do estudo. As fezes são frequentemente usadas para investigar a composição da microbiota na doença celíaca porque são facilmente obtidas dos participantes do estudo; no entanto, as alterações observadas nas fezes nem sempre foram observadas no intestino delgado. "Os resultados do nosso estudo destacam que o local da amostragem deve ser considerado um fator de confusão ao investigar o papel da microbiota na doença celíaca", acrescenta o Dr. Verdu, professor da Universidade McMaster e autor correspondente do estudo.



Referências:


Verdu EF, Schuppan D. Cofatores, micróbios e imunogenética na doença celíaca para orientar novas abordagens para diagnóstico e tratamento. Gastroenterologia. 2021 Nov;161(5):1395-1411.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.016. Epub 2021 17 de agosto. PMID: 34416277.


Constante M, Libertucci J, Galipeau HJ, et al. (no prelo). Gastroenterologia. 2022.


Caminero A, Galipeau HJ, McCarville JL, Johnston CW, Bernier SP, Russell AK, Júri J, Herran AR, Casqueiro J, Tye-Din JA, Surette MG, Magarvey NA, Schuppan D, Verdu EF. Bactérias Duodenais de Pacientes com Doença Celíaca e Indivíduos Saudáveis Afetam Distintamente a Quebra do Glúten e a Imunogenicidade. Gastroenterologia. 2016 Out;151(4):670-83. doi: 10.1053/j.gastro.2016.06.041. Epub 2016 30 de junho. PMID: 27373514.


Pultz IS, Hill M, Vitanza JM, Wolf C, Saaby L, Liu T, Winkle P, Leffler DA. Degradação do Glúten, Farmacocinética, Segurança e Tolerabilidade do TAK-062, uma Enzima Projetada para Tratar a Doença Celíaca. Gastroenterologia. 2021 Jul;161(1):81-93.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2021.03.019. Epub 2021 17 de março. PMID: 33741317.

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